基于肠促胰素的血糖控制：将会 50 年的发展

肠促糖原效（Incretin）是一类在食物营养物质刺激下，由消化道内排泄细胞核合成排泄的激效，可通过促使β细胞核的糖原岛效排泄、依赖性α细胞核不适当的糖原升糖效排泄、延缓食道排空及依赖性血糖等多个途径参与机体糖原岛效一个系统平衡。

在即使如此的十年中都，基于肠促糖原效的医护人员类固醇，包含糖原高糖原岛效效样酶 1（GLP-1）酶依赖性功用和二酶基酶酶（DPP-4）类似物，减轻了对 2 DF哮喘性疾病的基本管理。现在的医护人员自由选择包含长效 GLP-1 酶依赖性功用、GLP-1 萘和基础糖原岛效以比较简单分之一组合的混杂有效成分以及腹膜拔除的可长期施打 GLP-1 酶依赖性功用的微DF阻绝泵。

未有来会，用止痛或吸入 GLP-1 萘有似乎视作真实世界。此外，用止痛促 GLP-1 排泄剂如通过 G 细胞内胺酶、核法尼醇 X 酶（FXR）以及 G 细胞内胺胆汁酸转录酶（TGR5）现在仍在深入研究期中。

GLP-1 与其它食道肠激效如 YY 酶、糖原高糖原岛效效、食道泌效、依赖性促糖原岛效（GIP）、肠促糖原酶酶、糖原泌效，呼吸系统部活性肠酶（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶转录酶（PACAP）的建构似乎上升 GLP-1 提高糖原岛效和BMI的现像。基于肠促糖原效医护人员在其它信息技术的应用也受到越来越多的关注，如 1 DF哮喘性疾病、糖代谢异常、成年人、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪组织性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪组织性肝炎（NASH）、甚至脑部退行性病变等各个方面。

因此，在未有来会几年基于肠促糖原效的医护人员似乎非常之外 2 DF哮喘性疾病。这短文是 Diabetologia 华尔街日报「未有来会 50 年」活动评论系列中所的一篇，以庆祝 Diabetologia 华尔街日报开办五十周年（1965–2015）。

基于肠促糖原效医护人员的「前世和因缘」

基于肠促糖原效医护人员的工业发展是降糖新类固醇基础深入研究非常成功且很强近现代的举例来说。在人体深入研究中所注意到，用止痛和麻醉后糖原岛效排泄的上升量相异，随后注意到这一现象的理由是肠促糖原效 GIP 和 GLP-1 的功用。深入研究成果合成和氢化了这些酶激效并通过麻醉至 2 DF哮喘性疾病病征，由此注意到了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 类似物被断定为提高内源性 GLP-1 的合理途径。

现今，有相异类DF的 DPP-4 类似物可以应可用，尽管其结构和止痛代动力学有所关联性，但这些中间体的止痛效学物理性质和临床大体上相似。各种 GLP-1 萘已使用相异的延展模式（如交换、脂肪组织酸侧链、共价胺大分子以及氢化基于微球的缓效有效成分）。

一般而言，GLP-1 萘可以包含短效（主要支配餐后糖原岛效）和长效（24 小时具备活性、主要支配平常糖原岛效及下降餐后糖原岛效波动）两种有效成分。相异 GLP-1 萘和 DPP-4 类似物的物理性质使得基于肠促糖原岛效的医护人员更为为人性化。

基于肠促糖原效医护人员的现状：现在必需认出的

GLP-1 酶依赖性功用信息技术早先的工业发展主要之外所在长效有效成分（即每周或更为以致于注射一次）和更为为方便的给止痛该系统及注射琢设备。现在，各种一周一次 GLP-1 酶依赖性功用已经被引进或西北面临床实验期中。鉴于其医护人员窗窄小，并不一定为降糖功效和食道消化道病症两者之间的平衡，远比现阶段的中间体，未有来会的长效 GLP-1 酶依赖性功用大幅度提高治果而病症下降似乎不太似乎。

其它包含腹膜拔除的微DF阻绝泵，必需连续 6 个月或更为以致于释放艾塞那酶。另外，有些国家有 GLP-1 萘和基础糖原岛效以比较简单分之一混杂的组合剂。这种混杂有效成分与个别中间体远比竞争者在于基本上能更为好地支配血浆血红细胞内（HbA1c）且较 GLP-1 酶依赖性功用单止痛医护人员羞耻病症浮现数万人更为较差。

与开发长效中间体/有效成分的新工业发展比起应，再进一步阐述其医护人员创造力甚至短效 GLP-1 萘对于支配餐后糖原岛效也将视作热点。未有来会中间体的半衰期较短效有效成分更为短仅 1 ~2 h，这些中间体似乎作为长效 GLP-1 酶依赖性功用或萘对基础糖原岛效医护人员的补充。短效 GLP-1 萘的一个以致于是羞耻和呕吐的浮现数万人更为高。现在，一周一次的用止痛 DPP-4 类似物也正在深入研究中所。

基于肠促糖原效医护人员的现状：现在还未有认出的

给止痛的新途径

麻醉 GLP-1 必需完全使糖原岛效恢复正常，且 GLP-1 萘很强很强的降糖原岛效现像，但皮射仍很难使许多病征糖原岛效恢复正常。经过DPP-4 类似物医护人员，HbA1c

其它给止痛方式包含：吸入有效成分，但呼吸系统中所 GLP-1 的均匀分布增殖现像似乎限制这种方式；口腔或直肠给止痛，即使如此已经有所阐述，但不太似乎在临床实践中所应用；GLP-1 反之亦然转到人体循环该系统（如腹腔或麻醉）的给止痛途径在未有来会似乎必须再进一步阐述。

提高内源性 GLP-1 排泄是未有来会或许阐述的思路。现在针对消化道 L 细胞核 G 细胞内胺酶（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的思路实际上必需支配糖原岛效，但支配糖原岛效合理的中间体稳定性差。其它自由选择包含营养预负载，主要是细胞内质成分。事实上，健美开刀内源性 GLP-1 剂量上升了约 5 – 10 倍，这抗拒赞成刺激内源性 GLP-1 排泄的理论依据，但是现在还未有注意到单纯的刺激 L 细胞核排泄 GLP-1 的方式。

可以想象，在未有来会 50 年，基因医护人员似乎达到一个最常的临床应用总体。通过基因医护人员技术，糖原高糖原岛效效原通过基因医护人员技术（如利用腺病毒）重新分配到其它类DF的细胞核似乎会导致内源性 GLP-1 排泄增高。

GIP 酶依赖性功用和激动剂

由于其必需提高餐后刺激糖原岛效排泄的生理功用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖类固醇。然而，相异于 GLP-1，GIP 在 2 DF哮喘性疾病病征中所促糖原岛效排泄功用非常比起来说，甚至有新闻媒体 GIP 必需上升糖原高糖原岛效效总体。在高糖原岛效动物模DF中所，化学修饰的 GIP 萘很强一定的降糖原岛效现像，但并很难在 2 DF哮喘性疾病病征中所来进行测试。

同时，在啮齿类动物模DF中所，GIP 激动剂必需减轻糖原岛感性阻止成年人工业发展，但同样地，这类化物也尚未有在哮喘性疾病或成年人病征中所来进行测试。鉴于 GIP 在促使糖原岛效排泄和脂肪组织沉积各个方面实际上之外也就是说的现像，我们很难肯定 GIP 酶依赖性功用或激动剂能发挥医护人员功用。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酶类激效也有降糖功用。在动物模DF中所，转录糖原高糖原岛效效酶必需减轻成年人和糖原岛效抵抗。虽然 GIP 和糖原高糖原岛效效在 2 DF哮喘性疾病和成年人病征中所的临床医护人员中所似乎并很难体现出足够的证词，但在不久的将来这些激效与 GLP-1 常为似乎视作一种新的医护人员思路。通过诱发混杂酶，各种酶可以复合物转录或阻碍。如食道泌酸平衡效不仅能转录 GLP-1 也能转录糖原高糖原岛效效酶。混杂酶的合成使类固醇对相异酶的敏感性最优化。

三重依赖性功用可作可用 GLP-1、GIP 和糖原高糖原岛效效酶。实际上来说，共同酶的功用应该很好，然而，由于个体激效功用的复杂性以及每种酶病症的叠加，优化混杂酶结构使BMI和糖原岛效支配达到最佳功效仍很强一定的挑战。另外的一个挑战是临床前深入研究向临床深入研究的过渡，由于实际上生境的关联性，在人体中所必须优化与相异酶敏感性两者之间的平衡以达到最佳功效。

来自消化道的其它类固醇医护人员抗肿瘤

尽管 GIP 和 GLP-1 已被断定为不可或缺的很强肠促糖原效功用的激效，其它消化道来源的物质也参与了糖和能量密度一个系统平衡，从而视作未有来会的医护人员抗肿瘤。如由来 L 细胞核的激效酶 YY（PYY）很强很强的依赖性血糖的现像，似乎为医护人员成年人和 2 DF哮喘性疾病提供另外的途径。也就是说，由食道ε细胞核排泄的生长效，必需促使无助。

因此，拮抗生长效的功用似乎视作提高BMI的合理思路。其他食道肠激效，如食道泌效、糖原泌效、胆囊收缩效、呼吸系统部活性肠酶以及垂体腺苷酸环化酶转录酶在生理剂量下可以刺激糖原岛效排泄。因此，实际上这些激效可以可用 2 DF哮喘性疾病的医护人员。

早先有深入研究表明，高剂量胆汁酸与 GLP-1 剂量上升和糖原岛效减轻有关，似乎是通过依赖性消化道内排泄 L 细胞核的 FXR 和 TGR5 意味著。因此，这些酶也似乎视作通过上升 GLP-1 的排泄达到医护人员最终目标的潜在抗肿瘤。就此，越来越多的证词表明消化道菌群的改变必需影响糖原岛感性和代谢。因此，平衡消化道细菌的分成也似乎视作未有来会 2 DF哮喘性疾病的医护人员思路。

从健美切除医护人员经验中所注意到的类固醇医护人员思路

有大量 2 DF哮喘性疾病病征通过外科切除使哮喘性疾病减轻，因此，有医生提议外科切除可以作为 2 DF哮喘性疾病病征甚至一些病态成年人病征的有利的医护人员思路。但显然介入医护人员围切除期的发病数万人危险性、吸收不良及其它中风，我们显然在未有来会 50 年健美切除将继续工业发展视作一种应用医护人员大方式。然而，现在的健美切除必需指导以后的深入研究，即粘贴术后体内的的激效波动情况的类固醇医护人员思路。

到现在为止，深入研究重点项目在于肠促糖原效 GIP 和 GLP-1。阐述健美开刀哮喘性疾病减轻的机制似乎有助于确定其它潜在的保守派医护人员思路的因效。这些机制包含食道肠激效排泄的改变、食道消化道吸收和胆汁酸排泄以及消化道菌群的波动。此外，消化道排泄的细胞核因子，如成纤维细胞核生长因子 19 和 21，似乎依赖性健美开刀糖原岛效的减轻。应可用止痛理学方式寻觅切除导致其它因子的波动似乎会再进一步帮助减轻糖原岛效和BMI。

基于肠促糖原效医护人员的安全难题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 酶依赖性功用）的长期稳定性，时有发生糖原腺炎、糖原腺癌、脑癌、呼吸系统癌、胆囊炎和呼吸系统脏衰竭（saxagliptin 的一项实验中所）的潜在危险性已是新闻报道。然而，在这各个方面原始数据就此仍显示出良好的危险性收益比。

基于肠促糖原效医护人员的未有来会预防性

现在，基于肠促糖原效的医护人员主要之外 2 DF哮喘性疾病，但各种深入研究已经显示出这些类固醇在其它预防性各个方面有更为为广阔的现状。基于肠促糖原效医护人员未有来会的一个确切预防性为糖耐量损害（IGT）或平常糖原岛效损害（IFG）。已是新闻报道对于成年人和糖代谢损害的一些人，GLP-1 酶依赖性功用必需预防哮喘性疾病的时有发生，医护人员时间段有数过后 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验提醒 DPP-4 类似物对糖代谢紊乱的个体有潜在的有益于。但 IFG 或 IGT 并很难公认为真正的性疾病，因而也很难如前所述的类固醇医护人员指征，这也是这类一些人类固醇医护人员的主要阻碍。鉴于哮喘性疾病和 IFG/IGT 的并不一定有所主观，这种较显然的分类学方式在未有来会必须省思。

妊娠期哮喘性疾病病史的青年人、多囊卵巢综合征青年人、其它 2 DF哮喘性疾病的高危一些人以及另一类性疾病 NAFLD 和 NASH 也似乎从肠促糖原效医护人员中所获益。

现在，成年人的时有发生和风行已经达到了风行病的程度。GLP-1 酶依赖性功用早先在之外国家被许可可用医护人员成年人，以后也有更为多这各个方面的应用。GLP-1 酶依赖性功用现阶段的剂量和剂DF能否提高BMI将表明其为成年人的终其一生医护人员方式。这种医护人员的潜在有益于（长期BMI提高、阻止哮喘性疾病和哮喘性疾病中风包含心呼吸系统部事件）需在大DF临床实验中所再进一步解析。但性疾病现代的一些人体现出的有益于似乎非常在晚期组织损伤已经工业发展到与此也就是说时浮现。

早先的一些深入研究表明，可以作为 1 DF哮喘性疾病病征糖原岛效医护人员的借助于医护人员减轻病征糖原岛效支配。这种共同医护人员在未有来会 50 年否必需继续应可用还将取决于在其它各个方面否正因如此，如免疫医护人员或闭环糖原岛效给止痛该系统。

基于肠促糖原效医护人员的各种心呼吸系统部情节的深入研究现在正在来进行。如果这些深入研究最近有心呼吸系统部各个方面的获益，即使糖原岛效很难比起来说关联性，基于肠促糖原效的类固醇似乎在胃癌医护人员中所应用最常。然而，到现在为止已完成的心呼吸系统部情节试验未有显示出 DPP-4 类似物有比起来说的呼吸系统脏保护措施功用，之外理由似乎是深入研究设计、医护人员自由选择和试验过后时间段的局限性。长期医护人员或 GLP-1 萘否也体现如此现在还尚不明确。

就此，脑部退行性病变未有来会似乎视作基于肠促糖原效医护人员的一个预防性。大量的深入研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他脑部退行性性疾病的动物模DF中所组织学和功能想得到减轻。早先，也有新闻报道帕金森病病征的遗忘和运动障碍也有所减轻，从而提醒基于肠促糖原效疗法在这一信息技术的医护人员创造力。

如何充分利用肠促糖原效信息技术今后的深入研究？

自 GLP-1 首次断定为糖原岛效促泌剂已即使如此 30 年。许多生理学的认识和医护人员方式来自于一些基础深入研究。然而，有关 GLP-1 最常的生物科学现像中所许多新难题将在未有来会想得到疑问。未有来会 50 年，我们希望认出更为多基于 GLP-1 及相关酶物理性质的医护人员方式，随着预防性的范围扩大而才会或许注意降糖医护人员，根据病征的必须自由选择最佳的医护人员方式。即使如此已经浮现了许多令人惊叹的结果，未有来会一些意料之外的注意到似乎更为为促使该信息技术的再进一步工业发展。

查看信源地址

编辑： 杨茜